Синаптический прунинг механизмы значимость при РАС других болезнях

Синаптический прунинг: молекулярные механизмы и нейробиологическая значимость в онтогенезе и патогенезе нейропсихиатрических расстройств  

Что такое синаптический прунинг 

Синаптический прунинг - это эволюционно консервативный процесс селективной элиминации избыточных синаптических связей, опосредованный сложным взаимодействием глиальных клеток, нейротрофических факторов и иммунных сигнальных путей. Синаптический прунинг критичен для оптимизации нейронных сетей в ходе постнатального онтогенеза, однако его дисрегуляция ассоциирована с патогенезом расстройств аутистического спектра (РАС), шизофрении и нейродегенеративных заболеваний. Рассмотрим клеточно-молекулярные механизмы прунинга, роль микроглиального фагоцитоза и системы комплемента, перспективы таргетной модуляции синаптического ремоделинга.

Нейрональная пластичность включает синаптогенез и синаптический прунинг 

Нейрональная пластичность, обеспечивающая адаптацию синаптического аппарата к изменяющимся эндо- и экзогенным условиям, включает два взаимодополняющих процесса: синаптогенез и синаптический прунинг. Если синаптогенез доминирует в раннем постнатальном периоде, создавая избыточные связи, то прунинг, активирующийся в критические периоды развития (например, префронтальной коры в подростковом возрасте), обеспечивает "тонкую настройку" нейросетей через кластеризацию функционально значимых синапсов и элиминацию нефункциональных. Важная роль в этом процессе принадлежит микроглии, астроцитам и системе комплемента, что подчеркивает конвергенцию иммунных и нейробиологических механизмов.  

Молекулярные механизмы синаптического прунинга  

Роль системы комплемента

Каскад комплементарных белков (C1q, C3, CR3) маркирует синапсы, предназначенные к элиминации. C1q, синтезируемый нейронами в ответ на снижение нейрональной активности, связывается с пресинаптическими мембранами, активируя депозицию C3. Микроглия, экспрессирующая рецептор CR3 (CD11b / CD18), распознает C3-опсонизированные синапсы и инициирует их фагоцитоз. Ингибирование C1q у мышей приводит к персистенции избыточных связей и когнитивным дефицитам.

Микроглиальный фагоцитоз

Микроглия, взаимодействуя с нейронами через CX3CR1 / Fractalkine-оси, осуществляет пространственно-временной мониторинг синаптической активности. Низкоактивные синапсы выделяют ATP и Fractalkine (Фракталкин), привлекающие микроглиальные отростки. Фагоцитоз опосредуется рецепторами TREM2 и протеинами ADGRE5, а дисфункция этих молекул (например, полиморфизм TREM2 R47H) коррелирует с нарушением прунинга.

Нейротрофины и синаптическая конкуренция

BDNF (brain-derived neurotrophic factor), активируя TrkB-рецепторы, усиливает выживание активных синапсов через PI3K / Akt/mTOR-пути, тогда как про-прунинговые сигналы (например, про-NGF) связываются с p75NTR, активируя RhoA / ROCK-зависимый коллапс аксонов.  

Роль синаптического прунинга в возникновении расстройств аутистического спектра

Нарушение прунинга в сенситивные периоды (например, в зрительной коре) может объяснять гиперсвязность нейросетей и сенсорную гиперчувствительность. Мутации генов PTCHD1 и SHANK3 нарушают баланс между синаптогенезом и прунингом.

Роль синаптического прунинга при шизофрении 

Гипотеза гиперпрунинга предполагает, что избыточная элиминация синапсов в дорсолатеральной префронтальной коре в подростковом возрасте лежит в основе негативной симптоматики. Генетические исследования выявили ассоциацию аллелей MHC-I (например, C4A) с риском шизофрении, что подтверждает роль иммунного компонента.

Роль синаптического прунинга при болезни Альцгеймера

Аномальная активация комплемента (C1q, C3) ведет к потере синапсов на ранних стадиях. Ингибирование C1q у модельных животных снижает нейродегенерацию. 

Роль синаптического прунинга в терапии 

Таргетная модуляция прунинга включает следующие аспекты.

Агонисты CX3CR1 для коррекции микроглиальной дисфункции.  

CRISPR-редактирование генов комплемента (C3 KO) в доклинических моделях.  

Нейротрофиновая терапия (BDNF-миметики) для усиления синаптической устойчивости.

Ингибиторы C1q (ANX005) в терапии нейродегенераций.   

Синаптический прунинг - основной механизм нейропластичности 

Синаптический прунинг, интегрирующий иммунные, трофические и активность-зависимые сигналы, представляет собой ключевой механизм нейропластичности. Дисрегуляция синаптического прунинга на молекулярном или клеточном уровне выступает основным моментом развития огромного числа нервных и психиатрических заболеваний. Сарклиник считает, что дальнейшие научные исследования должны быть сфокусированы на разработке селективных методов контроля синаптического прунинга, позволяющих сохранить адаптивную пластичность, минимизируя патологическую синаптическую потерю.

Фото, текст: SARCLINIC ®